É um marco do naturalismo no Brasil, onde os personagens principais são os moradores de um cortiço no Rio de Janeiro, precursor das favelas, onde moram os excluídos, os humildes, todos aqueles que não se misturavam com a burguesia, e todos eles possuindo os seus problemas e vícios, decorrentes do meio em que vivem.
O autor descreve a sociedade brasileira da época, formada pelos portugueses, os burgueses, os negros e os mulatos, pessoas querendo mais e mais dinheiro e poder, pensando em si só, ao mesmo tempo em que presenciam a miséria, ou mesmo a simplicidade de outros.
Essa obra de Aluísio Azevedo tem dois elementos importantes: primeiro, o extensivo uso de zoomorfismo; e,[necessário esclarecer]
Embalado pela onda científica, Aluísio escreve 'O Cortiço' sob as bases do determinismo (o meio, o lugar, e o momento influenciam o ser humano) e do darwinismo, com a teoria do evolucionismo. Sob aspectos naturalistas, isto é, sob olhar científico, a narração se desenvolve em meio a insalubridade do cortiço, propício à promiscuidade, característica do naturalismo. Ao contrário do que se desenvolvia no romantismo, Aluísio descreve o coletivo, explicitando a animalização do ser humano, movido pelo instinto e o desejo sexual, onde inaugura uma classe nunca antes representada: o proletário, evidenciando a desigualdade social vivenciada pelo Brasil, juntamente com a ambição do capitalismo selvagem.
Foi a primeira obra brasileira a expor um relacionamento lésbico.
O romance não se concentra em um personagem apenas, mas no início, a ação está mais ou menos centrada no português João Romão, ganancioso e avarento comerciante que consegue enganar uma escrava trabalhadeira chamada Bertoleza (Aluísio várias vezes menciona o conceito racista de que Bertoleza era submissiva e trabalhadeira por ser negra), conseguindo assim, uma empregada que trabalhava de graça. João Romão privava-se de todo o luxo, e só gastava dinheiro em coisas que faziam-no ganhar mais dinheiro. Foi assim que ele começou a comprar terreno e construiu o Cortiço.
Miranda, vizinho rico de Romão, e também português, que vivia no luxo, começa a questionar o modo que conseguiu a riqueza, (com o dote de Estela, com quem se casa, mas eles se odeiam) e a invejar João Romão, enriquecendo por conta própria. João Romão, que continua enriquecendo, constrói uma pedreira, e contrata o português Jerônimo para supervisionar os trabalhadores.
O que se segue é a transformação de Jerônimo, de um português forte, trabalhador e honesto em um brasileiro malandro e preguiçoso, (Seguindo os preceitos naturalistas de que o meio determina o homem) graças à sua atração por Rita Baiana, uma mulata que morava no cortiço. Jerônimo briga com Firmo, namorado de Rita Baiana, é esfaqueado e vai para o hospital. Após sair de lá, embosca Firmo com a ajuda de dois amigos e o mata a pauladas, jogando seu cadáver no mar.
Enquanto isso, João Romão começa a invejar Miranda, que acaba de conseguir um título de nobreza(barão). E, quando o cortiço é destruído por um incêndio, ele o reconstrói, mas desta vez, para a classe média, ao invés da ralé que morava lá antes. Depois, ele começa a comprar coisas caras e se interessa em se casar com a filha de Miranda, para se tornar nobre também. Mas há um problema: Bertoleza.
João Romão arma um plano para se livrar de Bertoleza. Ele avisa ao dono dela (Pois ele havia forjado uma carta falsa de alforria) de seu paradeiro, esperando que ele a pegasse de volta. Mas, quando o dono dela vem buscá-la, ela se mata, enfaquiando-se com a faca em seu ventre.
Logo após, João recebe um diploma de sócio benemérito de uma comissão de abolicionistas.
O livro além de transformar o homem em um animal (em um processo conhecido por zoomorfismo), personifica o cortiço, que vai nascer (tendo, simbolicamente, como pai João Romão), crescer, espalhar-se (reproduzir-se) e morrer. Os personagens vão ser tratados como uma conseqüência do protagonista, não são causa, são efeito do cortiço, que vai determinar seu comportamento.
Todo personagem que conviver com pessoas consideradas de baixo nível, irão desvirtuar-se, como Pombinha, por exemplo. Era loura, íntegra, moça de boa família. Foi rica até ser órfã de pai, que se suicidou ao falir, deixando-a pobre com sua mãe. Foi descrita como a flor do cortiço. Mas Pombinha convive em um lugar com pessoas humildes, que irão desvirtuá-la. Pombinha conhece Léonie, uma prostituta que irá se relacionar a ela, surgindo o lesbianismo.
Jerônimo era um rapaz trabalhador, honesto, vivia para a mulher, que também vivia para ele, ambos tinham se mudado de Portugal em busca de melhores condições no Brasil. Amavam-se profundamente. Jerônimo vai trabalhar numa pedreira e se hospeda com sua mulher, Piedade, no cortiço, lá conhece Rita Baiana, uma brasileira festeira, bonita e sensual (comparada, pelo autor, a uma cadela no cio, pela sua sensualidade; quando dançava ou caminhava todos os homens se sentiam atraídos por ela). Por causa de Rita, Jerônimo passa a beber, tomar café e reclamar do trabalho, segundo o autor, características dos cabras (brasileiros), isso mostra uma característica forte do Naturalismo, o determinismo, como o homem é produto do meio. Se apaixona pela baiana e, após algum tempo, faz-se um relacionamento extraconjugal. Jerônimo abandona a mulher e vai viver com Rita. Piedade, abandonada, começa a beber.
